10月8日晚间，百济神州发布公告，披露旗下核心BTK抑制剂泽布替尼（商品名“百悦泽”）在美国市场被诉专利侵权的最新进展：百济神州及艾伯维旗下公司Pharmacyclics公司已向法院提交一份共同协议，自愿撤回案件，案件已做出终局处理。这意味着，这场历时两年多的跨国专利侵权诉讼案，百济神州获胜。


泽布替尼被诉专利侵权，百济神州获胜


泽布替尼是百济神州旗下最畅销的BTK抑制剂，2023年首次成为“十亿美元分子（全年销售额达12.97亿美元，合91.38亿元人民币）”。今年上半年，泽布替尼全球销售额已突破百亿元，达到125.27亿元，同比增长56.2%，其中美国市场贡献89.58亿元，同比增长51.7%，欧洲和中国市场分别为19.18亿元、11.92亿元，分别同比增长81.4%和36.5%。2019年11月，泽布替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，实现了中国原研药在美国上市的“零的突破”。由于在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的头对头研究中，泽布替尼优效于艾伯维旗下王牌BTK抑制剂伊布替尼，泽布替尼在美国市场的份额大幅提升。


伊布替尼是艾伯维旗下的第一代BTK抑制剂，最早于2013年11月在美国获批上市，伊布替尼的上市，使B细胞恶性肿瘤治疗进入靶向治疗时代。2021年，伊布替尼销售额曾飙升至97.77亿美元。但随着泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼等新一代BTK抑制剂的加入，其市场份额逐渐被侵蚀。2022年开始，伊布替尼销售额下滑，今年上半年销售额14.92亿美元，同比下滑10.71%。


在伊布替尼上市近十年后，艾伯维申请了“803专利”，被业内普遍视为针对泽布替尼的“防御性专利”。


2023年6月13日，Pharmacyclics公司在美国特拉华州地方法院对百济神州及其全资子公司BeOne Medicines USA（简称“BeOne USA”）提出申诉，声称百济神州的百悦泽侵犯了其于2023年6月13日授权的美国专利编号为11672803的专利（以下简称“803专利”），并请求法院判决认定百济神州BeOne USA就百悦泽开展的相关活动导致及将导致他人侵犯其专利，以及给予其法院认为适当的赔偿（未提出具体金额）及其他救济措施。


今年4月29日，美国专利商标局作出了一项最终书面决定，宣布“803专利”的全部权利无效。一个月后，Pharmacyclics向美国专利商标局提交对最终书面决定的局长复审请求，但被拒绝。Pharmacyclics决定不对该最终书面决定提起上诉。今年9月30日（美国时间），双方达成和解，并向美国特拉华州地方法院提交一份共同协议，自愿撤回诉讼案件，案件已做出终局处理。


百济神州表示，本次诉讼未对百悦泽在美国的研发和销售产生不利影响，且未对公司的生产经营产生重大不利影响。


在业内看来，百济神州在该专利侵权案中获胜，为泽布替尼的全球扩张扫清了最后的司法不确定性，为其未来全球化持续增长奠定了坚实的基础。


尽管双方就上述专利侵权案已经终结，但艾伯维针对百济神州BGB-16673的专利诉讼仍在进行中。2024年9月，艾伯维提起诉讼，声称百济神州在BTK降解剂研发过程中窃取了艾伯维的商业机密，该诉讼主要围绕百济神州在研药物BGB-16673。百济神州认为，该诉讼意在阻碍BGB-16673的开发进程。BGB-16673是一款口服、靶向BTK的在研嵌合式降解激活化合物（CDAC），也是百济神州管线中进展最快的BTK降解剂，2024年8月27日被FDA授予快速通道认定。


对于这一起诉讼，百济神州表示，无论结果是否对公司有利，对此类申诉进行辩护可能会导致高额成本，并分散管理层的注意力。如果公司未能抗辩成功，可能导致需要支付经济赔偿以及失去重要的知识产权并遭受声誉损失。


畅销药的专利保护战


除了原研创新药之间的专利PK外，畅销的创新药展现出的巨大市场潜力，即便其受专利保护享有市场独占期，但依然可能会面临来自仿制药企业发起的专利无效挑战。


医药魔方发布的《2023年度中国医药专利无效报告》指出，在知识产权密集型/依赖型行业，专利无效是解决专利侵权风险或纠纷、打击竞争对手的常用手段。医药专利无效是医药行业中非常重要却又隐秘的战场，重磅药品的核心专利被无效，对企业而言影响巨大。


原研药司美格鲁肽、利格列汀、司库奇优单抗、达格列净等知名药品，都曾遭遇专利无效挑战。中国药企微芯生物的国家1类原研创新药西达本胺也曾多次遭遇专利无效挑战。


百济神州在2024年年报中提及，竞争对手可能以侵权、盗用或其他方式侵犯公司的知识产权，公司可能会发起诉讼以实施或捍卫公司的知识产权或保护公司的商业秘密。作为百济神州的畅销药，泽布替尼自然不可幸免。


2024年3月8日，百济神州旗下两家子公司在美国新泽西州联邦法院对山德士以及MSN Pharmaceuticals、MSN Laboratories Private （后两者统称“MSN公司”）提起专利侵权诉讼，这是对山德士和MSN公司向FDA提交泽布替尼仿制药上市申请、并挑战泽布替尼专利的回应。


不过，专利保护战往往也需要消耗巨大精力。百济神州坦言，诉讼程序往往耗资费时。在专利诉讼中，被告经常质疑所主张专利的有效性和/或可实施性，并且有多种潜在依据可以认定专利无效或无法实施。即使是在诉讼范围之外，美国或其他国家的行政机构也可能质疑专利的有效性。该等法律程序可能导致公司的专利被撤销或修改，并导致专利不再覆盖或保护公司的药物或候选药物。该等诉讼的结果本质上难以确定，可能会导致公司的药物或候选药物丧失专利保护。该等专利保护的丧失可能会对公司的业务经营产生重大不利影响。


对于原研药企业而言，在密织“专利网”的同时，提早拓展研发管线，为企业未来发展寻求新的利润增长点，不断提升自身的抗风险能力，才是长久之道。


新京报记者 王卡拉

校对 卢茜