也许你没有听过HPP（低磷酸酯酶症），因为它是一种罕见病。由于发病率低，甚至很多医生对它也认识不足。10月30日为世界HPP关爱日。近日，新京报记者对话首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科名誉主任巩纯秀，带公众认识这种罕见疾病。巩纯秀表示，HPP和其他罕见病一样，都值得关注。早诊早治不是一句空话，需要通过更多宣教推动落实。


首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科名誉主任巩纯秀 受访者供图


HPP易与其他疾病混淆


新京报：HPP是一种怎样的疾病？发病率如何？


巩纯秀：HPP是一种以骨骼、牙齿异常为主要表现、可累及全身的代谢性疾病。除牙齿和骨骼方面的表现外，还可能出现生长发育迟缓、佝偻病、颅缝早闭、维生素B6反应性癫痫及骨骼肌肉疼痛等问题。其中一些表现缺乏特异性，其他疾病也可能出现类似症状，老年人随着年龄增长也可能出现这些表现，因此不容易被发现和诊断。目前，国内还没有该病确切的流行病学数据，国外数据也有限。这种疾病能够进入我国罕见病目录，也体现了我国对该病严重性的重视。


新京报：孩子出现哪些症状或异常时，家长需要及时带孩子就医？


巩纯秀：一般来说，6月龄以后发病的患儿（临床上称为儿童型）早期表现可能不典型，容易被忽视，但HPP是一种进展性疾病，骨骼、牙齿、肌肉等多系统损害可能随年龄增长逐渐累积、加重，并可延续至成年。其中一个主要表现是乳牙早脱，通常发生在5岁以前。但脱牙只是一个表象，牙齿本身的发育也可能不佳。如果患儿同时有龋齿，或者脱牙发生在接近正常换牙的年龄，也可能被误诊。


骨骼方面可能以佝偻病表现为主，包括骨软化及相应的X光表现，也可能出现X型腿、O型腿或步态异常，例如像鸭子一样行走的“鸭步”，这些在儿童中比较常见。还有一些症状并不典型，例如肌肉无力或者骨骼疼痛，年龄较小的孩子也未必能描述清楚。有些孩子学步较晚，由于正常儿童中也有运动发育落后于语言发育的情况，因此不容易引起警惕。这些与正常发育差异或其他疾病相似的表现，也增加了疾病识别的难度。


总体而言，不同患者之间病情差异很大，部分患者被迫辍学、日常生活质量受到影响，严重的患者则可能致残甚至死亡。


新京报：HPP的临床诊断标准是什么？医生如何精准识别该疾病？


巩纯秀：HPP容易与其他疾病混淆，如果没有明确诊断，按照其他疾病治疗，可能用错药物，产生不利影响。血清碱性磷酸酶（ALP）活性持续低于同年龄、同性别参考范围，是诊断HPP的必备条件。如果没有这一条件，即使出现相关症状，也不能确定是这种疾病。2024年HPP国际工作组（IWG）发布的诊断标准提出，在满足碱性磷酸酶水平低这一必备条件的基础上，还需要结合主要标准和次要标准：满足两条主要标准，或者一条主要标准加两条及以上次要标准，可以诊断。主要标准之一是ALPL基因存在致病或可能致病变异；另一条是ALP天然底物水平升高。ALP作用的底物包括无机焦磷酸盐（PPi）、磷酸乙醇胺（PEA）等，这些底物发生堆积，提示ALP未能正常发挥作用，就像东西堆在那里，却没有人把它搬走。


儿童患者的主要诊断标准还包括临床表现：一是非外伤性乳牙早脱，二是佝偻病的表现及相应的X光证据。加上前面提到的基因缺陷和底物堆积，共有四条儿童患者的主要诊断标准。次要标准主要为一些相对非特异性的临床表现，如运动发育落后、肌肉无力、骨骼疼痛、骨折等。


加强宣传和教育，让更多医生认识疾病线索


新京报：很多罕见病存在“无药可治”的困境，HPP是否也面临这种境况？


巩纯秀：治疗方案需要从发病原因说起。组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）是人体正常合成的一种酶，由ALPL基因编码；ALPL基因发生致病变异后，该酶的活性会降低。因此，针对缺少的酶进行补充，是一种针对病因的治疗思路。


总体上，治疗分为非特异性治疗和特异性治疗，但我国当前的治疗选择较为有限。特异性治疗是针对基因异常导致的酶缺乏，通过注入酶制剂，补充身体缺少的部分，以期获得治疗效果。国外已有酶替代治疗药物获批，目前尚未在中国内地获批上市。国内已开展相关临床研究，期待未来能为我国患者提供更多治疗选择。


非特异性治疗包括一般护理和支持治疗，例如加强营养、适量补充维生素D等。但HPP与一般佝偻病不同，并不是钙和维生素D补得越多越好。严重患者可能出现高钙血症，因此，钙应维持在正常范围，维生素D也不能过量补充。同时，一般不建议额外补充磷制剂。如果成人患者被误诊为骨质疏松，使用双膦酸盐类等抗骨吸收药物，反而可能加重骨矿化障碍。这也说明，早期明确诊断和鉴别诊断非常重要。


新京报：作为长期从事儿童内分泌遗传代谢疾病诊疗的专家，在世界HPP关爱日到来之际，对于早期识别HPP、提升诊疗水平，你有哪些希望和建议？


巩纯秀：HPP和其他罕见病一样，都值得关注。尤其是国际上已有针对病因的治疗药物，提升药物在我国的可及性非常重要。另一方面，也需要加强宣传和教育，让更多医生认识疾病线索，知道哪些患者需要进一步检查，从而尽早确诊。明确诊断后，再通过相应渠道争取早期治疗。因此，早诊早治不是一句空话，需要通过更多宣教推动落实。


中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组正在制定儿童HPP相关诊治共识，希望通过共识宣讲，将这些知识普及给更多医生，不仅是内分泌遗传代谢科医生，也包括儿童保健等相关科室的医生，普通儿科、神经科、骨科、牙科等科室也需要了解这种疾病。只有让不同科室的医生更早识别疾病、明确诊断，患者才有机会尽早接受治疗。这对他们今后的生活、工作、老年健康以及一生的生活质量，都具有重要意义。


新京报记者 王卡拉

校对 张彦君