近期，国产阿尔茨海默病（简称“AD”）创新药甘露特钠胶囊停产断供、LVA手术治疗AD被国家卫生健康委叫停，AD患者群体的治疗现状再次被关注。AD目前尚无法治愈，只能通过医学手段缓解疾病的发展，加上新药研发难度非常大，治疗手段匮乏，AD患者群体及其家庭面临着不小的挑战。对抗AD，是一场持久战。


全球知名AD研究者和药物临床试验专家Jeffrey L.Cummings教授团队今年发布的《阿尔茨海默病药物研发管线：2025》显示，全球共有182项针对AD适应症的药品临床试验正在进行，涉及138种药物，同比2024年（127种药物及164项临床试验）已有增长，除了创新疗法外，也不乏老药新用的开发。另据智慧芽新药情报数据库，中国针对AD适应症药物研发的临床试验数量仅次于美国，排在第二位，“中国力量”不容忽视。


发病机制不明确，AD新药开发有多难？


阿尔茨海默病（AD）作为一种典型的神经退行性疾病，发病机制非常复杂，目前仍未有定论，新药研发都是建立在假说的基础上。首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任医师贾龙飞教授曾提及，目前关于AD的致病机理有多个假说，其中，以Aβ（β-淀粉样蛋白）假说为主，很多药企研发的AD药物都是以Aβ假说为基础。此外还有胆碱能假说、tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说、代谢假说等。


因AD病理机制尚不明确，注定了药物研发和上市的坎坷。在医药界，阿尔茨海默病（AD）就像是一座难于攀登的高峰，AD创新药研发，也被称为药物研发“死亡谷”。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在AD上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。1993年-2003年仅获批5款AD药物（不包含美金刚/多奈哌齐复方制剂），分别为他克林（已退市）、多奈哌齐、利斯的明（又名：卡巴拉汀）、加兰他敏、盐酸美金刚。2019年至今，全球已获批4款AD创新药上市，分别为绿谷制药的甘露特钠（商品名：九期一）、渤健/卫材的阿杜那单抗和仑卡奈单抗（中文商品名：乐意保）、礼来的多奈单抗（中文商品名：记能达），AD新药研发速度已明显快于此前。


但四款创新药上市以来，在疗效、副作用等方面的争议从未停歇。今年5月以来，全国陆续传出甘露特钠断供的消息。6月，因药品注册证到期，新证审批尚未通过，甘露特钠停产断供。阿杜那单抗由于临床及生物标志物结果未达成一致，因此存在不少争议，渤健已经于2024年1月停止其开发和商业化。仑卡奈单抗和礼来的多奈单抗全球上市之路也并不平坦。


尽管前路坎坷，但临床未被满足的巨大需求，推动着AD药物的研发。《阿尔茨海默病药物研发管线：2025》数据显示，全球正在进行的182项针对AD适应症的药品临床试验中，针对Aβ、tau蛋白、炎症通路等的靶向生物疗法占药物管线的74%。进入Ⅲ期临床试验的药物中，65%为生物靶向疗法，这其中又有60%为小分子药物。小分子药物以口服为主，可以弥补生物制剂需注射的不足，提高药物可及性和患者的依从性。


主流跨国企业均有布局AD新药研发，虽然结果惨烈，但“闯关者”不断。如礼来，曾在AD候选药Solanezumab上折戟，转而押注多奈单抗及Remternetug的研发。多奈单抗已成功上市，抗Aβ单抗Remternetug也已经推进到临床试验后期，其中在中国已启动Ⅲ期临床试验，并于2023年4月被中国国家药监局授予治疗AD的突破性疗法认定。


中国药企也做出了诸多努力。新京报记者查询智慧芽新药情况库看到，脑肠轴、抗Aβ、神经调控、干细胞、中医药疗法等是中国企业主要探索的方向，通化金马、恒瑞医药、康诺亚、东阳光药、海正药业、先声药业、卓凯生物等多家药企在开展AD新药研发。


在研的国产AD药物中，通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片研发进度较为领先，2017年率先进入Ⅲ期临床。该药是中国药企自主研发的双重胆碱酯酶抑制剂，于2024年8月申报上市。据通化金马5月28日公告，该药的原料药和制剂上市申请已获国家药监局受理，后续商业化相关事宜正在筹划。


康诺亚和恒瑞医药布局的抗Aβ单抗也已经进入临床试验。其中恒瑞医药的SHR-1707已进入Ⅱ期临床试验。康诺亚的CM383正处于Ib期临床研究阶段。


在小分子口服药研发上，润佳医药自主研发的RP902（靶向神经毒性Aβ寡聚体）成为我国首个进入临床的小分子Aβ抑制剂，聚焦APOE4基因携带者这一高危人群，已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验。


老药新用，传统药升级


AD新药研发成本高、周期长、失败率高，在创新疗法突破难度大的基础上，老药新用的开发可以快速填补市场空白。《阿尔茨海默病药物研发管线：2025》数据显示，在全球AD研发管线中的138种在研AD药物中，有48种药物属于老药新用，占比为33%。在进入Ⅲ期临床试验的药物中，老药占比为39%，包括已获批其他适应症的药物开发AD适应症，以及已获批AD适应症的老药开发新剂型。


在AD治疗药物中，北京协和医院神经内科主任医师李延峰表示，多奈哌齐、利斯的明这类胆碱酯酶抑制剂都会有肠道反应，有些人接受不了，使用透皮给药的方式会更舒服，且疗效和口服制剂一样。


在新剂型开发上，透皮贴剂的特点在于通过缓释透皮给药，同时可以降低胆碱酯酶抑制剂常见的胃肠道不良反应发生率。多奈哌齐、利斯的明均有透皮贴剂产品在全球范围内上市。新京报记者查询国家药监局数据库及公开资料，进口利斯的明透皮贴剂此前已进入中国市场，随着2024年9月泰德制药的首个国产利斯的明透皮贴剂（商品名：苏乐达）在中国获批上市，利斯的明透皮贴剂实现国产化，意味着更稳定的供应和更亲民的价格潜力。目前，利斯的明透皮贴剂是唯一获准用于所有阶段阿尔茨海默病患者的经皮治疗产品。多奈哌齐透皮贴剂国内尚未有产品获批。据羚锐制药公告，公司正在开发多奈哌齐透皮贴片，但未披露更多细节，公开资料显示已进入临床试验。


在老药新适应症开发上，一些治疗糖尿病的药物也在研究开发AD适应症。据此前多家媒体报道，诺和诺德2020年12月宣布，将启动一项关键性Ⅲ期临床研究项目，主要评估口服司美格鲁肽相比安慰剂对于早期患者的疗效与安全性。GLP-1受体激动剂被认为可能具有治疗AD的潜力，多项临床前研究显示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类似物具有改善记忆功能、减少磷酸化tau蛋白的聚集、减轻AD中最常见的神经炎症和氧化应激反应的效果。


“阿尔茨海默病的发病机制还不明确，我更期待对病因有更多的探索，找到更符合这个疾病发病过程的真正机理，并跟随机理去开发好的药物。”李延峰表示，对于医生而言，药物治疗是主要“武器”，临床上目前以药物联合治疗为主，加上认知训练等。对于患者家庭而言，家庭照护也很重要，医学治疗与家庭照护需结合。


新京报记者 王卡拉

校对 赵琳